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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

推动实现全体老年人享有基本养老服务******

　　作者：田新朝（广东技术师范大学教授、研究生导师）

　　党的二十大报告指出：“实施积极应对人口老龄化国家战略，发展养老事业和养老产业，优化孤寡老人服务，推动实现全体老年人享有基本养老服务”。推动实现全体老年人享有基本养老服务，为老年人提供基础性、普惠性、兜底性服务，使发展成果更多更公平惠及老年群众，是落实以人民为中心的发展思想、推动共同富裕的重要举措，也是实现全体老年人老有所养、老有所依、老有所乐、老有所安的重要支撑，对于不断增强老年群众获得感、幸福感、安全感，积极应对人口老龄化，具有重要的现实意义。

　　满足广大老年人的基本养老服务需求

　　建立健全基本养老服务制度体系。根据老年人的服务需求、养老服务标准、经济社会发展水平等因素，合理确定基本养老服务的清单内容，明确基本养老服务覆盖全体老年人的覆盖范围及其服务标准，并根据经济社会发展动态调整，使老年人都能够获得方便可及、城乡均衡、优质共享的基本养老服务。推动跨部门社保、医保、长护险、救助、健康、殡葬、残障、公安的老龄数据共享，建立老年人精准识别、主动服务和动态管理机制，构建老年人口与服务半径挂钩的制度安排，实现从“老人找服务”到“服务找老人”的转变，破解养老服务政策碎片化的问题。建立基本养老服务经费保障机制，推动老年救助金、高龄补贴、养老服务补贴和老年护理补贴、长护险、残疾人两项补贴、养老服务机构运营补助等财政投入经费渠道衔接。

　　兜底纾解老年群众的急难愁盼。2021年我国约有1.9亿老年人患有慢性病，失能失智人数约为4500万。要充分认识加强民生兜底保障、改善失能和困难老年群体生活水平的重大意义。守住民生底线，聚焦老年群众急难愁盼，直面回应人民群众对“提供什么养老服务、怎样提供养老服务、为谁提供养老服务”这个根本问题。多做雪中送炭的工作，少做锦上添花的事情。善于分清养老服务中的主要矛盾和矛盾的主要方面，抓住老年人最关心最直接最现实的失能照护、就餐助餐、医疗健康等急难愁盼问题，重点面向失能失智老人、孤寡老人、农村留守老人、经济困难老人、计划生育特殊家庭等特殊老年群体提供兜底保障服务，将积极应对人口老龄化的长期战略目标转化为当前可落地实施的具体工作措施，做那些现实条件下让群众得到看得见、摸得着的实惠，使重点老年对象摆脱困境，过上有尊严的生活。

　　推进基本养老服务均等化发展。充分认识老年民生服务内容的多层次性，通过合理的制度安排，构建完整、系统性的养老保障体系、养老服务体系、健康支撑体系，促进老年人群在经济、物质、心理、文化、精神、健康、社会参与、能力提升等方面享有均等化服务。基于人与环境共融的原则，推进老年生活硬环境与软环境协调发展，从微观层面的人际关系、中观层面的机构建设、宏观层面的社区结构等多个维度，系统性建构老年友好的物理和人文空间。协同老龄产业发展与老年福利增进的双重目标，以老龄事业引领老龄产业发展，以老龄产业发展保障老龄事业，大力发展具有比较优势的跨界融合型特色老龄产业，推动不同区域、城乡之间老年人享有养老服务均衡及基本养老服务均等化发展，让每一名老年人都能老有所养、老有所依、老有所乐、老有所安。

　　为全体老年人享有基本养老服务提供重要保障

　　紧紧依靠群众推进基本养老服务发展。习近平总书记强调，应对人口老龄化，要把老年群众工作做实、做深、做细、做透，离开了老年人所处的社群力量，老龄工作将会“失去根基，失去血脉，失去力量”。坚持“党委领导、政府主导、社会参与、全民行动”方针，充分发挥群众参与基本养老服务的功能，既要发挥老年人的首创精神，发挥好老年人作用，也要推动工作重心下移、资源下沉，依靠党的老龄工作群团组织，大力弘扬孝亲敬老传统美德，发挥老年人群的亲属、邻居、社区、社会公益力量等各类主体的力量来推进，构建家庭、集体、政府、社会并存的多元化供给基本养老服务模式。

　　推进老龄工作治理现代化。习近平总书记指出：“加强顶层设计完善重大政策制度”，“要花钱买制度而不是简单花钱买稳定，着力解决地区差异大、制度碎片化问题”。推进基本养老服务，要强化顶层设计、系统谋划、全面考量、协调推进，努力构建大老龄工作格局，完善政府治理、市场治理和社会治理相互协调、合理安排的制度规范和公共秩序，构建系统性的养老、孝老、敬老政策体系和社会环境。要坚持德法共治推进基本养老服务发展，提升法治促进基本养老服务发展的治理体系和治理能力现代化，不断加强老年人权益保障，完善基本养老服务制度。同时，要强化中国代际赡养传统伦理与社会规则的“中国优势”，宣传尊老敬老爱老传统美德和人伦常情，在实现社会化老龄契约机制和传统孝道文化传承的耦合中，着力构建具有民族特色、时代特征的互助孝亲敬老文化。通过构建现代化治理体系，破解基本养老服务制度供给侧、要素供给侧与广大老年人群养老服务需求侧之间的矛盾问题，促进基本养老服务全面、协调、可持续发展。

　　增强基本养老服务供给能力。科学处理好养老服务当前与长远资源供给之间的关系，既尽力而为、又量力而行，基于中长期人口老龄化发展趋势、当地经济社会发展条件、环境条件，从养老服务设施、人才、医养资源、信息化等方面发力，努力实现基本养老服务供给公平可及。编制养老服务设施规划，确保社区配建养老服务设施，加强医疗养老服务资源共享，加大社区无障碍设施和居家适老化改造力度，保障养老机构、社区居家服务机构等基本养老服务设施高效运行、融合提供服务，为老年人提供安全、便利和舒适的环境。提升基本养老服务人才队伍能力，激发专业人才的从业意愿。拓展基本养老服务应用场景，推广智慧养老技术与设备，推进科技赋能基本养老服务，推进“家门口”智慧养老新模式，努力消除老年人“数字鸿沟”，让全体老年人享受数字“红利”。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）